一个世纪前，西班牙大流感在3年内夺走了全球5000万人的生命，成为史上死亡人数最多的疫情。在这次灾难背后，是一个个困扰了病理学家近百年的疑团。西班牙大流感的病毒源自何处？
某天深夜，对1918年西班牙大流感着迷的亚利桑那大学演化生物学教授Michael Worobey正在浏览网页，他希望找到一战时期英国军医William Rolland的后代。
西班牙大流感暴发前一年，英国军医、病理学家William Rolland撰写过一份报告。在这份报告中，Rolland记述了一些英国士兵在法国感染一种极为致命的呼吸道疾病的案例。Worobey想在一个世纪后，找到Rolland当年留下的标本。
Worobey在几小时内找到了一位可能的联系人，并给他发了一封电子邮件。在5000英里之外的大西洋彼岸，一位英国退休家庭医生收到了Worobey的邮件，并立刻给了回复。
当Worobey读到回复邮件时，他大吃一惊。“我差点从椅子上摔下来，真的，”他回忆道，“我真的激动得哭了。”
Michael Worobey正在取人体组织切片。
摄影：Mamta Popat
Worobey联系的人名叫Jim Cox，后者碰巧保存了一批Rolland制作的的人体组织切片。如今，这些经几代人相传的切片帮助我们重新认识1918年西班牙大流感的起源及传播过程。
这一故事颇具传奇色彩。随着Worobey团队逐渐破解埋藏在这些时空胶囊内的秘密，我们对那场灾难的认识将开启全新的篇章。
Worobey在几年前就已经拥有了这些切片，但他没有在第一时间分析这些切片，而是选择了等待——等待他的团队开发出研究这些切片的技术。他们希望在保证将切片妥善保管并归还给所有者的前提下，从每个切片中提取出一小块组织样本。毕竟对切片的所有者，Rolland的后裔们来说，这些切片也是无价的传家宝。
“我们试过从其他类似的切片中提取一小块标本，但每次都搞砸了。在找出不破坏整张切片而只提取出部分标本的最好方法之前，我们不会贸然打开这些珍贵的切片，”Worobey解释道，“这事要做，就必须一次性干净利落地完成。”
挥之不去的谜团
从1918年到1920年，西班牙大流感一波又一波地席卷了全球，导致全球约5000万人丧生，是已知的史上最致命传染病暴发事件。令人不解的是，当时的许多死者都年近30，正值壮年。
在美国圣路易斯，卫生工作者准备抢救1918年大流感的感染者。
图片来源：美国国会图书馆
西班牙大流感发生在人类进入分子病毒学时代之前。当时的人们甚至还不知道是什么导致了流感，流感病毒于1930年才被首次发现。在随后的几十年里，人们认识到那次大流感是由甲型H1N1流感病毒引起的。上世纪90年代末，美国陆军科学家发现并破译了这种病毒的遗传密码。
尽管如此，我们依然不清楚，这种病毒究竟何时何地开始在人群中传播。
历史学家John Barry在2004年畅销书《大流感》(The Great Influenza)中概述了一种主流理论，该理论认为这种病毒是在从其他宿主侵入人体后，于1918年1月首次出现在堪萨斯州的哈斯凯尔县。
那年春天，这种病毒一直在传播，不过没有引起严重的疫情。然而，到了第二年秋天，一场发病率和致死率都高得离谱的流感突然暴发，世界各地的医院人满为患，殡仪室也不堪重负。
但也有人提出了不同的理论。
“不仅仅是美国堪萨斯州，在其他研究中，英国、法国和中国都被列为可疑的大流感起源地。但我不认为有任何声明能为大流感下定论。”澳大利亚历史学家Niall Ferguson说道，他也在研究1918年大流感的起源。
另一个未解之谜是：大流感在年轻人的死亡率高得惊人。即使是普通流感也能致人死亡——仅在美国，每年就有1.2万~7.9万人死于流感。但是普通流感的受害者通常是免疫力较低的小孩和老年人。当以年龄为X轴，以死亡率为Y轴绘制死亡曲线时，图像呈“U”形。
但在1918年的大流感事件中，死亡曲线呈现出独特的“W”形——第三个峰值来自近30岁的年轻人，一个通常能很快从疾病中恢复的年龄段。
这是怎么回事？
抓住细微的线索
Worobey的研究聚焦在病原体的起源，他善于从那些被其他人遗忘的材料中挖掘线索。几年前，他和同事共同发表的一篇论文曾成为头条新闻，该论文指出，曾在美国艾滋病流行早期的传言中被贴上“零号病人”(Patient Zero)标签的空姐Gaetan Dugas并不是第一个将HIV带到北美的人。
Worobey及其团队开发出了从以往的医学样本中挖掘感染证据的技术。对于1918年的大流感，Worobey相信，导致那次大流感的病毒不可能突然在1918年从另一宿主传染给人类。这基于一种病毒传播理论：某种病毒一旦开始在人群中传播，就会暴发。他分析了病毒的8个基因，结果指向了一个截然不同的过程：该病毒的出现经历了两个阶段。
Worobey说：“这个过程就好比，我找到一条线索然后顺藤摸瓜，一点点发掘故事的全貌。”
他认为带有H1血球凝集素（流感病毒表面蛋白的一种，人们基于这类蛋白，给流感病毒的“H”部分命名）的流感病毒很可能在19世纪90年代末或20世纪初就已开始在人群中传播，后来与禽流感病毒发生基因交换，最终形成了造成1918年大流感的H1N1病毒。
他还指出，早在1918年之前的几年里，造成大流感的H1N1病毒就一直在致人生病，这一观点与当前的主流观点不符。
检验观点的方法
澳大利亚历史学家Ferguson偶然注意到了1917年发表在《柳叶刀》上的两篇期刊文章。其中一篇是Rolland及两名同事对发生在法国一家英军医院的疫情的描述。另一篇是Adolphe Abrahams医生的论文，描述了出现在伦敦西南部奥尔德肖特的一家军事医院中的类似病例。
Rolland发表在《柳叶刀》上的文章激起了Worobey的好奇心。《化脓性支气管炎：对驻扎在法国某基地的英国军队中发生的病例的研究》——正如标题所述，这篇文章描述了法国西北部埃塔普勒军事医院中的严重呼吸道疾病。
“患有这种罕见致命疾病的患者表现出非常独特的症状，这足以定义为一种新的临床症状”，他们在论文中写道。许多男性患者出现了紫绀，这是缺氧导致的皮肤发蓝。
在对西班牙大流感患者的描述中也广泛提到了紫绀。多年来，不少科学家和历史学家推测，1916~1917年冬季在埃塔普勒暴发的疫情正是大流感的一部分。
Worobey注意到，Rolland作为病理学家发表了这篇论文。他知道，病理学家会为了教学目的采集和保存组织样本。那么Rolland当年采集的标本保存下来了吗？如果保存下来了，它们现在在哪里？
这就是开篇提到的故事的起因。Worobey找到了Rolland的讣告，注意到他有一个名叫Charles的儿子。在后续的搜索和发掘中，他又找到了Rolland儿子的讣告。这份讣告对Charles Rolland一生的描述所表现出的温情和深情，让Worobey怀疑讣告的作者是Charles的亲戚。
事实证明，Worobey运气不错。
大约在他开始上网搜索的四个小时之内，Worobey找到了讣告作者Cox的电子邮箱。在英国，Cox收到了一封陌生人发来的电子邮件，邮件中提出的三个问题让Cox大吃一惊。邮件问道：Charles Rolland的讣告是你写的吗？Charles Rolland是1917年在《柳叶刀》上发表过一篇文章的William Rolland医生的儿子吗？Rolland当年制作的病理标本（如果有）现在还在吗？
“那真是一封非同寻常的邮件，”Cox说，他是Charles Rolland的女婿，“而且我想，更能让Worobey和我都感到震惊的是，我对这三个问题的回答是：‘是的’，‘是的’以及‘是的’。”
Worobey亲自和Cox夫妇一起在伦敦吃了晚饭，在拜访了Cox夫妇位于凯斯维克镇的家之后，他们终于同意让Worobey带走10张切片用于研究，这10张切片来自埃塔普勒的呼吸道病人。
病理学家William Rolland的教学标本，其中包括了1917年采集自法国的人体组织切片。
图片来源：Jim Cox
Worobey说：“这些标本能完好地保存下来真是个奇迹，因为当时采集标本的军事医院在战争结束后的几个星期内就被拆除了。”
对Rolland样本的研究可以证明，西班牙大流感事实上并非始于1918年，也并非始于堪萨斯州。换句话说，1917年初感染埃塔普勒的士兵的病毒，可能是大流感最早的迹象之一。
即使Worobey最终发现事实并非如此，William Rolland的病理切片也将改写流感的历史。即使他们只能证明这些士兵感染的是某种H1型流感病毒的前体，也让我们重新认识了西班牙大流感暴发前夕的故事。
“如果这些可怕的病毒的确曾在1918年之前低调地传播了很长一段时间，对我来说会很有趣，”Worobey说，“那将意味着我们有更多的东西要搞明白，比如究竟是什么力量让病毒在暴发前保持着低水平。”
“W”形曲线的成因
Worobey还希望破解另一个谜题：西班牙大流感死亡率呈现出“W”形曲线的原因。对此，他已经有了初步的理论。
说到流感，越来越多的证据表明，人体的免疫系统对童年时第一次接触过的病毒反应最佳。这种现象叫做免疫记忆。随后感染的病毒与第一次感染的病毒亲缘关系越远，免疫系统对抗它的效果就越差。
1889年，一起由H3N8病毒引起的流感疫情曾席卷全球。这种病毒很可能与1918年的病毒没有相同的基因；此外，这两场大流感中的病毒分别属于流感病毒家族树的不同分支，也就是说，在西班牙大流感中，因H3型流感病毒感染而产生的抗体，不能为H1型流感病毒感染提供适度的“交叉保护”。
Worobey在论文中展示了一幅令人信服的图表：在1889年前不久出生的人，在1918年正好接近30岁了。正是这个年龄段的人构成了西班牙大流感死亡率“W”曲线中罕见的峰值。
比这群受影响最严重的人稍年轻一点的人群，似乎更容易经受住这场灾难，Worobey因此相信他们很可能接触过某种更早版本的西班牙大流感病毒。
弄清楚在1918年之前曾发生过哪些流感病毒疫情，有助于解释由西班牙大流感中非同寻常的模式，或许也能进一步支持免疫记忆理论。
Rolland制作的病理切片会不会携带着某种百年前流行过的流感病毒？Worobey正努力控制自己，不要期望过高。
“十有八九，我们根本不会有结果。科研就是这样，我们得正确地看待它，”他承认，“但如果我们真的发现了点什么，无论是什么与流感有关的，都将是非常有趣和有益的。”
原文链接：https://www.statnews.com/2018/12/05/1918-spanish-flu-unraveling-mystery/