研究果蝇，布朗大学的研究人员发现，酒精劫持了大脑中一个保守的记忆通路，形成了助长成瘾的渴望。粉红色区域是苍蝇的记忆中心，绿色点是第一个分子信号“多米诺骨牌”Notch被激活的地方。 图片来源：Kaun Lab / Brown大学
与酒精成瘾和其他药物滥用障碍作斗争的众多挑战之一是复发的风险，即使在恢复进展之后。即使是讨厌的果蝇也渴望饮酒，而且由于形成果蝇奖赏和回避记忆所涉及的分子信号与人类大致相同，因此它们是一个很好的研究模型。
苍蝇的一项新研究发现，酒精劫持了这种记忆形成途径并改变了神经元中表达的蛋白质，形成了渴望。在一个晚上喝几杯可以改变记忆在基本的分子水平上的形成。
研究结果于10月25日星期四发表在Neuron杂志上。
布朗大学神经科学助理教授，论文资深作者Karla Kaun与本科生，技术人员和博士后研究人员合作，揭示分子信号传导途径以及参与制作和维持奖赏记忆的基因表达变化。
“我想了解的其中一个问题就是为什么滥用药物会在它们真正成为神经毒素时产生真正有益的回忆，”卡恩说，他是布朗卡尼脑科学研究所的附属机构。“所有滥用药物 – 酒精，阿片类药物，可卡因，甲基苯丙胺 – 都会产生不良副作用。它们会使人恶心或者给人们带来宿醉，那么为什么我们发现它们如此有价值？为什么我们要记住它们的好处和不是坏事？我的团队试图在分子水平上理解滥用药物对记忆的影响以及它们为什么会引起渴望。“
Kaun说，一旦研究人员了解了什么样的分子在形成渴望时会发生变化，那么他们就可以通过减少渴望记忆的持续时间或者它们的强度来找出如何帮助恢复酗酒者和成瘾者。
分子操纵
果蝇只有100,000个神经元，而人类有超过1000亿个神经元。规模较小 – 再加上几代科学家已开发出基因工具来操纵这些神经元在循环和分子水平上的活动 – 这使得果蝇成为Kaun团队分离基因和分子信号的完美模式生物她说，参与酒精奖励记忆的途径。
由博士后研究员Emily Petruccelli领导，该团队现在是南伊利诺伊大学自己的实验室的助理教授，该团队使用遗传工具选择性地关闭关键基因，同时训练苍蝇在哪里寻找酒精。这使他们能够看到这种奖励行为需要哪些蛋白质。
研究人员发现，其中一种负责苍蝇喜欢酒精的蛋白质是Notch。Notch是参与胚胎发育，大脑发育和人类及所有其他动物的成人脑功能的信号通路中的第一个“多米诺骨牌”。分子信号传导途径与多米诺骨牌不同 – 当第一个多米诺骨牌落下时（在这种情况下，生物分子激活），它触发更多触发更多等等。
受酒精影响的信号通路中的下游多米诺骨牌之一是称为多巴胺2样受体的基因，其在神经元上产生识别多巴胺的蛋白质，即“感觉良好”的神经递质。
“已知多巴胺2样受体参与编码记忆是否令人愉悦或厌恶，”Petruccelli说。酒精劫持了这种保守的记忆途径，形成了渴望。
Kaun说，在所研究的酒精回收途径的情况下，信号级联没有打开或关闭多巴胺受体基因，或增加或减少蛋白质的产生量。相反，它有一个更微妙的效果 – 它改变了在一个重要领域由单个氨基酸“字母”制成的蛋白质的版本。
“我们不知道这一小变化的生物学后果是什么，但这项研究的重要发现之一是，科学家们不仅需要关注哪些基因被打开和关闭，而且每种基因的形式都是打开和关闭，“考恩说。“我们认为这些结果极有可能转化为其他形式的成瘾，但没有人调查过这种情况。”
该团队正在通过研究鸦片剂对相同保守分子途径的影响继续其工作。此外，Kaun正在与布朗的精神病学和人类行为助理教授John McGeary合作，研究酒精滥用障碍患者的DNA样本，看看他们是否在苍蝇中发现的任何与渴望相关的基因中都有遗传多态性。
“如果这种方式在人体中的作用相同，那么一杯葡萄酒足以激活通路，但它会在一小时内恢复正常，”Kaun说。“经过三个小时，中间休息一小时后，24小时后通路不会恢复正常。我们认为这种持续存在可能正在改变记忆电路中的基因表达。
“下次与朋友或配偶分开一瓶葡萄酒时，请记住一些事情，”她补充道。
除Kaun和Petruccelli外，Brown的其他作者还是技术员Michael Feyder; 本科生Nicolas Ledru; 本科学位的Yanabah Jaques，正在通过Postbaccalaureate研究教育计划继续她在Kaun实验室的研究; 和博士后研究员爱德华安德森。
美国国立卫生研究院（授予R01AA024434，COBRE资助P20GM103645和RI-INBRE资助P20GM103430）资助了该研究。
来源：布朗大学