一些肠道细菌具有令人毛骨悚然的超能力：它们可以使潜伏在其他微生物中的休眠病毒复活。
一些肠道细菌具有令人毛骨悚然的超能力：它们可以使潜伏在其他微生物中的休眠病毒复活。
霍华德休斯医学研究所研究员 Emily Balskus 的实验室首次在 bioRxiv 上作为预印本发表，随后于 2022 年 2 月 23 日在Nature杂志上发表了一种病毒复活引发的全面感染，这种感染会破坏携带病毒的细胞。一种名为大肠杆菌素的神秘分子可以召唤睡眠的杀手病毒。
微生物通常会在狭窄的肠道内产生有害化合物相互攻击。但在这些化学武器中，大肠杆菌素似乎不寻常，哈佛大学的化学生物学家巴尔斯库斯说。“它不会直接杀死目标生物，这是我们通常认为的细菌毒素在微生物群落中所做的事情。” 相反，大肠杆菌素可以调整微生物细胞，从而激活隐藏在某些细菌基因组中的潜在且致命的病毒。
长期以来，人类一直在寻找微生物产生的有效化合物。“我们对它们的化学性质了解很多，我们在实验室中对其进行纯化，并将它们用作药物，包括抗生素，”科罗拉多大学医学院研究细菌病毒的 Breck Duerkop 说。
但没有参与这项研究的杜尔科普说，为什么细菌会制造这些化合物以及它们对邻近生物有什么影响是开放式的问题。他称巴尔斯库斯团队的新工作是“朝着正确方向迈出的一步”。
化学暗物质
多年来，科学家们已经知道大肠杆菌素会对人体细胞造成严重破坏。Balskus 和许多其他人的研究表明，这种化合物会破坏 DNA，从而导致结直肠癌。但在这种化合物和疾病之间建立联系被证明是特别艰巨的。
2006 年，一个法国团队报告说，遇到肠道细菌大肠杆菌的哺乳动物细胞的 DNA 受到了致命的损害。研究人员将这种损伤与编码构建复杂分子的机制的大肠杆菌基因簇联系起来。这种被称为大肠杆菌素的分子非常难以研究。经过多次尝试，研究人员根本无法将其与制造它的大肠杆菌分离。
Colibactin 是科学家怀疑微生物制造的许多短暂化合物之一。就像太空中看不见的暗物质粒子一样，这种“化学暗物质”需要创造性的手段来研究。作为她探索肠道微生物化学的一部分，Balskus 使用间接方法来检查这些难以捉摸的分子。
在过去的 10 年中，她的团队通过研究制造大肠杆菌素的微生物机制来探索大肠杆菌素。她和她的同事拼凑了大肠杆菌素的结构，并确定它通过在双螺旋内形成错误的连接来破坏 DNA。
在这项工作的基础上，其他地方的科学家发现了与癌症的明确联系：该分子独特的指纹出现在已知驱动结直肠肿瘤生长的基因中。
病毒的作用
Balskus 最近的大肠杆菌素研究始于另一种疾病：COVID-19。像许多其他实验室一样，她的实验室不得不重新安排东西以减少研究人员之间的身体接触。作为改组的一部分，博士后 Justin Silpe 和研究生 Joel Wong 最终第一次在彼此附近工作。他们的谈话让他们和 Balskus 想知道大肠杆菌素如何影响拥挤肠道中的其他微生物。
早期，他们发现将产生大肠杆菌素的细菌暴露给非生产者几乎没有效果，这表明该分子本身并不是特别致命。Silpe 和 Wong 不确定大肠杆菌素这种大而不稳定的分子是否甚至可以进入细菌细胞破坏它们的 DNA。然后他们想知道是否可能涉及第三方——感染细菌的病毒。这些病毒只不过是一点点遗传信息，可以潜入细菌的 DNA 并静静地等待。然后，一旦被触发，它们就会引起感染，像地雷一样炸毁细胞。
当研究人员在携带这种潜伏病毒的细菌旁边培养大肠杆菌素生产者时，他们看到病毒颗粒的数量激增，许多含病毒细菌的生长下降。这表明该分子引发了活跃的细胞杀伤感染激增。研究小组表明，大肠杆菌素确实会进入细菌并破坏 DNA。这种损害听起来像是唤醒病毒的细胞警钟。
许多微生物似乎有能力保护自己免受大肠杆菌素的侵害。Balskus 的实验室确定了一种抗性基因，该基因编码一种蛋白质，可以中和多种细菌中的化合物。
Balskus 说，虽然大肠杆菌素显然有危险的一面，但它可能不仅仅是一种致命武器。例如，DNA 损伤和唤醒的病毒也可以在邻近的细菌中诱导基因变化，而不是死亡，这可能使大肠杆菌素生产者受益。
Balskus 团队的发现表明，癌症可能是由产生大肠杆菌素的细菌所做的任何其他行为引起的附带损害。“我们一直怀疑细菌制造这种毒素以某种方式针对其他细菌，”她说。“从进化的角度来看，他们获得它来靶向人类细胞是没有意义的。”
接下来，Balskus 计划研究该化合物如何改变肠道中的微生物群落——哪些微生物会消失，哪些微生物在接触该化合物后会茁壮成长。“预防癌症的关键可能是了解大肠杆菌素对微生物群落的影响以及如何控制其生产，”她说。
来源：霍华德休斯医学研究所