在斯坦福医学科学家领导的一项小鼠研究中，一种药物使哺乳动物的疼痛感受器更像鸟类的疼痛感受器，并且对某些形式的疼痛更能抵抗
斯坦福医学院的研究人员发现了一种无需使用阿片类药物即可治疗疼痛的新方法。通过针对众所周知的疼痛感受器的特定区域，他们能够降低小鼠的疼痛敏感性，而不影响受体的其他功能，例如对热的敏感性。
他们的灵感？鸡。
许多养鸡户都知道松鼠和老鼠不会吃含有辣椒素的鸡饲料——这种化学物质使辣椒具有辣味。在哺乳动物中，辣椒素会激活疼痛感受器以引起烧灼感。在大多数鸟类中，辣椒素几乎没有作用。
“事实证明，鸟类天生就对辣椒素有抵抗力，”麻醉学、围手术期和止痛医学副教授、医学博士埃里克·格罗斯 ( Eric Gross ) 说。
这一事实促使格罗斯想知道人类是否有可能拥有一种遗传变异体，这种变异体被称为瞬时受体电位阳离子通道亚家族 V 成员 1 或 TRPV1，更像鸟类——并且更能抵抗疼痛。
在2 月 1 日发表在《临床研究杂志》上的一项研究中，Gross 的团队和国际合作者确定了 TRPV1 的一种特定遗传变异，可以降低人类的疼痛敏感性。尽管这种变异极为罕见，但研究人员能够使用定制设计的药物复制改变基因的影响。
不能碰这个
研究人员首先使用一种计算方法来寻找类似于鸟类 TRPV1 的人类 TRPV1 遗传变异。当他们在转基因细胞中测试这些变体时，一种称为 K710N 的变体大大降低了受体对辣椒素的反应。
“当我们制造这种基因变异时，TRPV1 对辣椒素的反应活性如此下降，我们感到非常惊讶，”该研究的资深作者格罗斯说。“我们实际上已经尝试了几次，以确保这确实是我们所看到的。”
接下来，他们使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术创造了具有 K710N 突变的小鼠。计划是看看这些老鼠是否会觉得普通老鼠拒绝的含有辣椒素的鸟食可口。反应比研究人员预期的更直接：一旦将辛辣的鸟食放在笼子的地板上，正常小鼠就会尽可能地抬起爪子以避免接触辣椒素——这表明即使是皮肤接触也会引起疼痛。与此同时，K710N 小鼠抬起爪子的频率要低得多，并且对辣椒素足够舒服，可以品尝一些辛辣的鸟食。
基于这些和其他行为反应，格罗斯估计该突变将疼痛减轻了约 50%。
减轻疼痛
当我们吃辣椒时，我们感觉神经元中的 TRPV1 受体不仅仅会产生灼烧感。它们还会对其他刺激做出反应，例如热和身体伤害——在保护我们免受危险方面发挥着重要作用——它们还能调节体温。
“你不想完全消除疼痛感，”格罗斯说。“你仍然想要有人，如果他们把手放在热炉子上或踩在乐高积木上，会有那种痛感。”
K710N 小鼠享受一种快乐的媒介——它们感觉不到疼痛，但仍能感觉到有害刺激并保持正常体温。“我们能够将其调低，而不是将其完全消除，”格罗斯说。
TRPV1 在全身还有更多功能，例如防止器官损伤。研究人员发现，K710N 变体保留甚至增强了 TRPV1 的这些保护作用。例如，带有变异体的心脏细胞在暂时缺氧时死亡的可能性较小。
定制药物
通过准确了解 K710N 突变如何改变 TRPV1 的结构和功能，研究人员能够设计出具有相同效果的药物。当他们通过注射或输液给小鼠注射这种名为 V1-cal 的肽时，它降低了它们对辣椒素的敏感性，并减轻了神经损伤引起的慢性疼痛。就像 K710N 突变一样，该药物对热感和体温调节几乎没有影响。
与之前通过靶向 TRPV1 治疗疼痛的尝试相比，这种新的受鸡启发的药物更有选择性地起作用，副作用更少。
“人们一直使用直接方法，因此他们寻找专门激活或阻断受体的方法，”Gross 说。“这是一个挑战，因为受体的激活会导致疼痛，而失活可能会导致体温发生不必要的变化。”
高浓度的辣椒素会激活并最终使受体脱敏，并已被用于镇痛药膏或贴剂中，但这些疗法会在减轻疼痛之前增加疼痛。另一方面，阻断受体的药物在临床试验中失败了，因为它们会导致人体过热。
“我们开发的药物不是直接激活或灭活受体，而是只调节受体的特定区域，”他说。“我们能够避免长期以来一直困扰 TRPV1 药物发现的副作用。”
Gross 的团队希望对肽进行修饰，使其更稳定并能更长时间地缓解疼痛。在这项研究中，小鼠通过连续输注给药。
作为一名麻醉师，格罗斯经常治疗术后疼痛的患者。“我们真的很高兴看到这是否是一种潜在的手术后疼痛治疗方法，并帮助我们走向无阿片类药物的方法。”
来自中国安徽医科大学第二医院、巴西布坦坦研究所、德国明斯特大学医院和埃默里大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究得到了美国国立卫生研究院（授予 GM119522、GM119522S01、DK125260 和 T32 GM089626）、斯坦福心血管研究所、国家自然科学基金、国家留学基金委、第二医院的资助安徽医科大学、圣保罗研究基金会、Coodernacāo de Aperfeiçoamento de Pessoal de Pessoal de Nível Superior-Brasil、斯坦福糖尿病研究中心、美国心脏协会和德国研究基金会。