斯坦福大学医学院的研究人员和国际同事发现，大约20%的人携带一种基因变异，可以将患阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的风险降低10%以上。这种被称为DR4的变体可能会增强未来疫苗对这些神经退行性疾病的疗效。该研究涉及广泛的全球数据分析，还表明tau蛋白与这两种疾病之间存在联系，为靶向治疗和疫苗开辟了新的途径。
斯坦福大学医学院的研究人员和国际同事发现，大约20%的人携带一种基因变异，可以将患阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的风险降低10%以上。这种被称为DR4的变体可能会增强未来疫苗对这些神经退行性疾病的疗效。该研究涉及广泛的全球数据分析，还表明tau蛋白与这两种疾病之间存在联系，为靶向治疗和疫苗开辟了新的途径。
一项对医学和基因信息的大规模分析显示，携带与免疫功能相关的特定基因变异的个体患上阿尔茨海默病和帕金森病的风险降低。
大约五分之一的个体携带一种特定基因变异，似乎对阿尔茨海默病和帕金森病都具有抵抗力。这一发现由斯坦福医学研究人员及其合作者做出，表明这些个体可能特别受益于未来旨在减缓或阻止这些常见神经退行性疾病的疫苗。
对来自几个大陆多样祖先的数十万人的医学和基因数据的分析表明，携带这个基因版本或等位基因的人，平均而言，患上帕金森病或阿尔茨海默病的机会降低了超过10％。
证据表明，一种名为tau的蛋白质，以在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集而臭名昭著，可能以某种神秘的方式也与帕金森病的发展有关。
这些发现及其影响在最近发表的《美国国家科学院院刊》上有描述。Emmanuel Mignot，MD，Ph.D.，睡眠医学克雷格·雷诺兹教授兼精神病学与行为科学教授，与Michael Greicius，MD，伊克巴尔·法鲁克和阿萨德·贾马尔教授兼神经病学与神经科学教授，以及Jean-Charles Lambert，Ph.D.，法国里尔大学Inserm研究主任共享高级作者资格。主要作者包括Yann Le Guen，Ph.D.，斯坦福医学定量科学部计算生物学助理主任；Guo Luo，Ph.D.，睡眠医学讲师；前博士后Aditya Ambati，Ph.D.；以及与Lambert小组合作的生物信息学家Vincent Damotte，Ph.D.
该研究中确定的保护等位基因被称为DR4。
Mignot表示：“在早前的一项研究中，我们发现携带DR4等位基因似乎可以保护免受帕金森病的影响。”“现在，我们发现DR4对阿尔茨海默病也有类似的影响。”
斯坦福医学团队整合了来自欧洲、东亚、中东以及南北美洲多个国家的数十个医学和基因数据库。总共，这些数据库包括10万多名阿尔茨海默病患者和4万多名帕金森病患者。科学家们对携带DR4和不携带DR4的人中阿尔茨海默病和帕金森病的发病率和发病年龄进行了对比，发现携带DR4的人的风险降低了大约10％。
Mignot说：“这个对帕金森病有保护作用的因素居然在阿尔茨海默病方面也有同样的保护效果，让我感到震惊。”“在我们得知这个消息的那个晚上，我几乎没法入睡。”
研究人员还分析了7000多名阿尔茨海默病患者的尸体大脑数据，发现携带DR4的人具有较少的神经原纤维缠结（长而丝状的聚集物，主要由tau组成，是阿尔茨海默病的特征），并且症状发作较晚，而非携带DR4的人则相反。神经原纤维缠结的存在与病情的严重程度强烈相关。
携带DR4也与帕金森病患者症状发作较晚相关，尽管在该疾病中通常不会看到神经原纤维缠结。
这项研究暗示，tau，在阿尔茨海默病中的一个关键因子，可能也在帕金森病中发挥某种作用，尽管目前不清楚其具体作用是什么。
细胞表面是其展示窗口
DR4是一个名为DRB1的基因的众多等位基因之一，而DRB1本身是一个大的基因复合体中的许多基因之一，称为人类淋巴细胞抗原复合体或HLA，对于使细胞内部内容对免疫系统可见至关重要。
细胞的外膜保持细胞内部物质不泄漏，同时也充当展示窗口，将其内部蛋白质的片段展示给免疫系统。
这些片段或肽，即被切碎的蛋白质的独立片段，定期暴露在细胞表面（外膜）上，使巡逻的免疫细胞能够检查它们。通过检查细胞表面的肽，这些巡逻的免疫细胞可以看到内部是否有任何异常情况，即细胞内是否存在任何外来或改变的蛋白质，分别暗示感染或癌症状态。
为了便于免疫系统的监视，专门的蛋白质可以抓住并包裹这些肽，并以最有利于免疫识别的方式在细胞表面展示它们。这些专门的蛋白质是HLA基因的产物。
众多HLA基因中的每一个都有大量的等位基因。每个人都会继承这些等位基因的不同集合。由于不同HLA等位基因的蛋白质产品与不同的肽集结合，一个人的细胞为免疫监视展示的肽的种类因人而异。
当免疫系统发现一个表面肽，它认为自己以前从未见过的时候，它可能会对展示该肽的细胞发动强有力的攻击。不时，这种判断可能是一种错误的身份认同。这就是自免疫现象。
Mignot认为DR4参与了所谓的“保护性自免疫”：DR4知道如何抓住和展示的某个肽实际上是我们细胞制造的正常蛋白质tau的化学修饰段。问题出在这种化学修饰上。
tau的联系？
注意到DR4对阿尔茨海默病和帕金森病中tau水平和病理的有益影响后，研究人员将注意力集中在tau上。他们将该蛋白质分子切成482个肽，总共跨越tau的整个序列，然后将它们分别放入与DR4蛋白质产物（也称为DR4）一起的不同培养皿中，以查看它们是否与其中任何肽结合得很牢固。
此外，研究人员还测试了这些肽在细胞内产生后可能发生的所有生物学可能的化学修饰。
DR4对一个肽的抓取尤为强烈。称为PHF6的这个tau蛋白质的片段在阿尔茨海默病患者的大脑中经常发生化学改变，被称为乙酰化——将一个小的化学团附着在该片段的蛋白质构建块上。已经证明，乙酰化的PHF6参与了tau分子聚集成神经原纤维缠结的过程。
Mignot说：“DR4唯一强烈结合的肽就是PHF6，而且仅在这个肽被乙酰化时才是如此。”他指出，已经知道PHF6的乙酰化促进了tau聚集成神经原纤维缠结。
乙酰化可能“欺骗”免疫系统，让它认为PHF6是一个外来物质和威胁，导致免疫系统攻击和破坏初期神经原纤维缠结。
他认为在携带DR4的人中可能可以通过制作一个由乙酰化的PHF6组成的疫苗，使DR4更加有效。通过吸引免疫系统对这个修饰的肽的注意，这种疫苗可能会干扰tau的聚集。在携带DR4的任何保护性变体的人中，他们的大脑已经开始积累tau聚集的情况下，疫苗可能会延迟阿尔茨海默病的发作或减缓其进展，甚至可能对帕金森病也有帮助。
Mignot指出，不携带DR4的人不会从这种疫苗中受益。此外，DR4有各种亚型，其遗传序列微小差异。在DR4的六七个最常见的亚型中，其中一个在某种族群中可能更为普遍，而其他可能在其他族群中更为主导。例如，在东亚人中最常见的DR4亚型似乎在预防神经退行性疾病方面不如其他人群中最常见的DR4亚型有效。
Mignot表示，应该进行血液测试以确定谁应该接种疫苗。
斯坦福大学技术许可办公室已经提交了与本研究结果相关的知识产权专利申请。
来自大约25个国家的约160名研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（AG060747、AG066206和AG066515资助）、欧盟、Michael J. Fox 基金会、阿尔茨海默氏症协会、Iqbal Farrukh 和 Asad Jamal 基金会、欧洲阿尔茨海默氏症 DNA 生物库、日本医学研究与开发机构、柏林爱因斯坦神经科学中心、瑞典研究委员会、 欧洲研究委员会和瑞典国家对临床研究的支持。
Reference:
“Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes” by Yann Le Guen, Guo Luo, Aditya Ambati, Vincent Damotte, Iris Jansen, Eric Yu, Aude Nicolas, Itziar de Rojas, Thiago Peixoto Leal, Akinori Miyashita, Céline Bellenguez, Michelle Mulan Lian, Kayenat Parveen, Takashi Morizono, Hyeonseul Park, Benjamin Grenier-Boley, Tatsuhiko Naito, Fahri Küçükali, Seth D. Talyansky, Selina Maria Yogeshwar, Vicente Sempere, Wataru Satake, Victoria Alvarez, Beatrice Arosio, Michael E. Belloy, Luisa Benussi, Anne Boland, Barbara Borroni, María J. Bullido, Paolo Caffarra, Jordi Clarimon, Antonio Daniele, Daniel Darling, Stéphanie Debette, Jean-François Deleuze, Martin Dichgans, Carole Dufouil, Emmanuel During, Emrah Düzel, Daniela Galimberti, Guillermo Garcia-Ribas, José María García-Alberca, Pablo García-González, Vilmantas Giedraitis, Oliver Goldhardt, Caroline Graff, Edna Grünblatt, Olivier Hanon, Lucrezia Hausner, Stefanie Heilmann-Heimbach, Henne Holstege, Jakub Hort, Yoo Jin Jung, Deckert Jürgen, Silke Kern, Teemu Kuulasmaa, Kun Ho Lee, Ling Lin, Carlo Masullo, Patrizia Mecocci, Shima Mehrabian, Alexandre de Mendonça, Mercè Boada, Pablo Mir, Susanne Moebus, Fermin Moreno, Benedetta Nacmias, Gael Nicolas, Shumpei Niida, Børge G. Nordestgaard, Goran Papenberg, Janne Papma, Lucilla Parnetti, Florence Pasquier, Pau Pastor, Oliver Peters, Yolande A. L. Pijnenburg, Gerard Piñol-Ripoll, Julius Popp, Laura Molina Porcel, Raquel Puerta, Jordi Pérez-Tur, Innocenzo Rainero, Inez Ramakers, Luis M. Real, Steffi Riedel-Heller, Eloy Rodriguez-Rodriguez, Owen A. Ross, Jose Luís Royo, Dan Rujescu, Nikolaos Scarmeas, Philip Scheltens, Norbert Scherbaum, Anja Schneider, Davide Seripa, Ingmar Skoog, Vincenzo Solfrizzi, Gianfranco Spalletta, Alessio Squassina, John van Swieten, Raquel Sánchez-Valle, Eng-King Tan, Thomas Tegos, Charlotte Teunissen, Jesper Qvist Thomassen, Lucio Tremolizzo, Martin Vyhnalek, Frans Verhey, Margda Waern, Jens Wiltfang, Jing Zhang, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Zihuai He, Julie Williams, Philippe Amouyel, Frank Jessen, Patrick G. Kehoe, Ole A. Andreassen, Cornelia Van Duin, Magda Tsolaki, Pascual Sánchez-Juan, Ruth Frikke-Schmidt, Kristel Sleegers, Tatsushi Toda, Anna Zettergren, Martin Ingelsson, Yukinori Okada, Giacomina Rossi, Mikko Hiltunen, Jungsoo Gim, Kouichi Ozaki, Rebecca Sims, Jia Nee Foo, Wiesje van der Flier, Takeshi Ikeuchi, Alfredo Ramirez, Ignacio Mata, Agustín Ruiz, Ziv Gan-Or, Jean-Charles Lambert, Michael D. Greicius and Emmanuel Mignot, 29 August 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2302720120