黑色素瘤抗原基因 (MAGE) 蛋白家族由40多种蛋白质组成，它们在健康人体中通常只存在于睾丸中，但在多种癌症中，这些蛋白质的表达水平异常高，并且被认为在癌症进展中起着关键作用。
研究人员可以使用一个短的合成蛋白片段，模仿 RAD18 中与 MAGEA4 凹槽结合的部分，来阻断两种蛋白之间的相互作用。
欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员在《EMBO 杂志》上发表了一项关于MAGE蛋白家族的突破性研究，这项研究为耐药癌症的治疗带来了新的希望。黑色素瘤抗原基因 (MAGE) 蛋白家族由40多种蛋白质组成，它们在健康人体中通常只存在于睾丸中，但在多种癌症中，这些蛋白质的表达水平异常高，并且被认为在癌症进展中起着关键作用。
这项新研究证明了促癌蛋白 MAGEA4（绿色）和 RAD18（蓝色）之间相互作用的结构基础。图片来源：Isabel Romero Calvo/EMBL
研究团队由格勒诺布尔EMBL的Bhogaraju小组领导，他们发现了MAGE蛋白如何与其靶标结合的新机制。特别是，MAGEA4蛋白与RAD18蛋白的相互作用得到了详细研究。RAD18是一种在某些癌细胞中含量丰富的蛋白质，它在帮助细胞修复DNA损伤中起着重要作用。RAD18的水平升高是导致多种癌症对基因毒性化疗或放疗产生耐药性的原因之一。
RAD18 在癌细胞抵抗中的作用
RAD18的功能包括通过添加称为泛素的小分子标签来标记蛋白质，指导细胞如何处理这些蛋白质。RAD18还能够自我泛素化，这是一种自我调节机制，可以导致其降解，从而控制其在细胞中的水平。
Bhogaraju小组利用结构生物学和细胞生物学的方法，结合AlphaFold人工智能工具，深入研究了MAGEA4和RAD18之间的相互作用。他们发现MAGEA4蛋白上有一个特定的凹槽，可以与RAD18的一部分结合，阻止RAD18自我泛素化和降解。这一发现为开发能够阻断这种相互作用的抗癌药物提供了可能。
研究人员还发现，使用一个模仿RAD18与MAGEA4凹槽结合的短合成蛋白片段，可以阻断这两种蛋白之间的相互作用。此外，他们还在另一种MAGE家族蛋白中发现了类似的凹槽，这表明这种结构可能是MAGE家族的一个普遍特征，用于介导与癌症相关蛋白的结合。
此外，科学家们还观察到RAD18蛋白内部的两个部分相互作用，这对于其将泛素标签附着到促进癌细胞存活的蛋白质上至关重要。通过遗传策略阻断这种功能，可能有助于开发新药物，使对化疗或放疗产生耐药性的癌细胞重新敏感。
这项研究的负责人Sagar Bhogaraju表示，他们对这些发现感到兴奋，因为研究结果似乎适用于许多MAGE蛋白，为靶向这些导致癌症的蛋白开辟了新途径。
这项研究不仅为癌症治疗提供了新的策略，还展示了人工智能在生物医学研究中的潜力，特别是在预测蛋白质结构和功能方面。通过深入理解MAGE蛋白家族的作用机制，科学家们希望能够开发出更有效的抗癌药物，对抗那些对现有治疗方法产生耐药性的癌症。
参考文献：
“Structural basis for RAD18 regulation by MAGEA4 and its implications for RING ubiquitin ligase binding by MAGE family proteins” by Simonne Griffith-Jones, Lucía Álvarez, Urbi Mukhopadhyay, Sarah Gharbi, Mandy Rettel, Michael Adams, Janosch Hennig and Sagar Bhogaraju, 6 March 2024, The EMBO Journal.
DOI: 10.1038/s44318-024-00058-9