西奈山和洛克菲勒大学的研究人员发现了可卡因和吗啡如何破坏与自然奖励有关的大脑过程，为成瘾和潜在治疗提供了新的见解。
西奈山的研究人员与洛克菲勒大学的科学家合作，发现了可卡因和吗啡如何劫持大脑的自然奖励系统。他们的研究发表在4月18日的《科学》杂志上，为与药物成瘾有关的大脑神经机制提供了新的见解。这一突破可以加强基础研究，临床实践和成瘾潜在治疗方法的开发。
“虽然这一领域已经探索了几十年，但我们的研究首次证明精神兴奋剂和阿片类药物参与并改变了负责处理自然奖励的相同脑细胞的功能，”资深作者Eric J. Nestler，医学博士，博士，神经科学纳什家族教授，弗里德曼脑研究所所长，西奈山伊坎医学院学术事务院长，西奈山卫生系统的首席科学官“这些发现解释了这些药物如何干扰正常的大脑功能，以及这种干扰如何随着药物暴露的增加而放大，最终将行为强制性地转向药物—这是成瘾病理学的标志。
这项研究的重点是确定两种不同类型药物的小鼠模型成瘾的收敛机制：可卡因，一种精神兴奋剂，吗啡，一种阿片类药物。这项开创性的工作需要一个高度跨学科的团队的合并，由雀巢博士和长期合作者杰弗里M。Friedman，MD，PhD，Marilyn M.洛克菲勒大学的辛普森教授，霍华德休斯医学研究所的研究员，该研究的共同资深作者。
其成员中有两位生物药理学家：洛克菲勒大学神经科学和行为教授Alipasha Vaziri博士，该研究的共同资深作者，以及洛克菲勒大学助理研究教授Tobias Nöbauer博士，该研究的共同第一作者。该团队密切合作，采用了一套尖端的工具和方法，涵盖了神经科学的行为，电路，细胞和分子领域。
脑细胞反应的发现
通过这些创新的努力，研究人员能够跟踪前脑区域中的单个神经元如何对食物和水等自然奖励做出反应，以及以细胞类型特异性方式对可卡因和吗啡的急性和重复暴露做出反应。他们发现了对成瘾药物和自然奖励都有反应的大量重叠细胞群，并证明重复暴露于药物会逐渐破坏细胞正常运作的能力，导致行为转向寻求药物而远离自然奖励。
西奈山医院。图像来源：Mount Sinai Health System
“通过跟踪这些细胞，我们发现不仅在奖励类别中激活了类似的细胞，而且可卡因和吗啡最初引起的反应比食物或水更强烈，而且这实际上随着暴露量的增加而放大，”共同第一作者Caleb Browne博士说。Nestler博士的前讲师他现在是多伦多成瘾和心理健康中心（CAMH）坎贝尔家庭心理健康研究所的科学家。“在戒断药物后，这些细胞对自然奖励表现出混乱的反应，这种反应可能类似于在物质使用障碍中戒断时看到的一些负面情感状态。
潜在的治疗靶点和未来的研究
此外，研究小组确定了一种成熟的细胞内信号通路mTORC1，它有助于药物破坏自然奖励过程。作为这一发现的一部分，研究人员发现了一种基因（Rheb），该基因编码mTORC 1通路的激活剂，可能介导这种关系，可能为未来在医学领域的发现提供新的治疗靶点，目前该领域提供的有效治疗方法很少。
为此，研究小组计划深入研究成瘾神经科学背后的细胞生物学，以更好地表征可能对基础研究和最终临床实践至关重要的分子途径。
“通过我们的工作，我们还建立了一个具有里程碑意义的数据集，该数据集将药物诱导的全脑神经激活与来自神经核的输入电路映射相结合，这可能对广泛的科学界进行物质使用障碍研究有用，”Bowen Tan说，该研究的另一位共同第一作者，也是弗里德曼博士实验室的研究生。
弗里德曼博士说：“几十年来，我们已经知道自然的奖励，如食物和成瘾药物可以激活同一个大脑区域。”“但我们刚刚了解到的是，它们以截然不同的方式影响神经活动。这里的一个重要结论是，成瘾性药物对这些神经通路有病理影响，这与饥饿时吃饭或口渴时喝水的生理反应不同。
“我们正在进行的研究的一个主要部分将致力于定义多模态信息流如何被纳入脑细胞的价值计算，以及这种关键机制如何使药物超越自然奖励的处理，导致成瘾，”Nestler博士说。
参考文献：
“滥用药物劫持了一条处理稳态需求的中脑边缘通路”，作者：Bowen Tan、Caleb J. Browne、Tobias Nöbauer、Alipasha Vaziri、Jeffrey M. Friedman和Eric J. Nestler，2024年4月19日，科学。
DOI：10.1126/science.adk6742
这项研究得到了美国国立药物滥用研究所和美国国立神经元疾病和中风研究所的支持，这两个研究所都是美国国立卫生研究院的一部分，其奖励编号为P01 DA 047233，R 01 DA 014133，5 U 01 NS 115530，1 RF 1 NS 110501和1 RF 1 NS 113251。