一项新发现，即CDCA7蛋白不仅在维持DNA甲基化模式中起着关键作用，还具有检测半甲基化DNA的功能。这项发现有助于我们理解DNA甲基化模式的维护和相关疾病的发生机制。
DNA 甲基化是一个关键的表观遗传过程，通过向 DNA 添加甲基来帮助调节基因表达，确保不同细胞类型正常发挥作用。最近的一项研究发现，CDCA7 基因（之前与 ICF 综合征相关）在通过感知半甲基化（之前被认为是 UHRF1 独有的功能）准确遗传 DNA 甲基化方面发挥着关键作用。图片来源：SciTechDaily.com
DNA甲基化是将甲基基团添加到DNA分子的胞嘧啶碱基上的过程，是表观遗传标记的关键机制。表观遗传修饰，如DNA甲基化，作为开-关开关来调控基因表达，使得在不改变底层DNA序列的情况下，创建不同的细胞类型成为可能。这一过程确保了特定于一种细胞类型的基因，如与大脑功能相关的基因，不会在其他细胞类型，如心脏细胞中被激活。
因此，维持DNA甲基化模式对于确保每种细胞类型的正确和一致的功能至关重要。但这并非易事：DNA甲基化模式会随着时间变化，这与多种疾病有关。其中之一是一种罕见的遗传病，称为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常（ICF）综合征，其症状包括反复呼吸道感染、面部异常、生长和认知迟缓。
虽然已知CDCA7基因的突变会导致ICF综合征，但对其分子功能知之甚少。现在，洛克菲勒大学的Funabiki实验室与东京大学和横滨市立大学的研究人员紧密合作，发现了CDCA7的一个独特功能特征，确保了DNA甲基化的准确遗传。
研究人员发现CDCA7在真核生物中感应半甲基化——这是一个重要的发现，因为长期以来人们认为只有一种名为UHRF1的蛋白质才能进行半甲基化感应。他们在《科学进展》杂志上发表了他们的研究结果。
“这是一个令人难以置信的发现，”共同第一作者Isabel Wassing说，她是染色体和细胞生物学实验室的博士后，由Hiro Funabiki领导。“了解到CDCA7也充当传感器，解释了为什么它的突变会导致像ICF综合征这样的疾病，并填补了表观遗传学领域的一个重要空白。但这同时也提出了新的问题。例如，为什么细胞需要两种不同的半甲基化传感器？”
一个过渡状态
大量的细胞分裂周期，其中一个亲代细胞被分裂成两个相同的子细胞，产生了构成人体的数万亿细胞。DNA分子的仔细复制和分离，被包装成染色体，允许遗传指令被准确地遗传给每个新的子细胞。
DNA复制是一个棘手的过程。在细胞核的核心是染色质，这是一个由双链DNA和组蛋白组成的大分子复合物，DNA像溜溜球上的线一样缠绕在组蛋白上形成核小体。在复制过程中，双链DNA从组蛋白上解开并分裂成两个单链；DNA聚合酶然后在每条链上缝合互补的核苷酸，从而产生两个双链DNA分子的副本。
然而，甲基基团不会自动复制到新合成的DNA链上，使其暂时半甲基化：旧的亲代DNA链是甲基化的，而新合成的子DNA链中的核苷酸则不是，这表明需要维持DNA甲基化。事实上，UHRF1对半甲基化的检测是至关重要的第一步；然后该蛋白招募并激活DNA甲基转移酶DNMT1，该酶在新合成的DNA链上沉积甲基标记。
风险很高，因为细胞感知半甲基化存在的能力有一个严格的期限：如果DNA的半甲基化状态在下一轮复制之前没有被识别出来，表观遗传甲基化标记将永久丢失。
染色质问题
科学家们知道，许多酶和DNA结合蛋白的访问受到染色质的限制，包括那些需要向DNA引入甲基化的必要蛋白。Funabiki实验室的早期研究表明，CDCA7与由HELLS基因编码的蛋白质形成复合物，HELLS基因的突变也会导致ICF综合征。HELLS是一种所谓的核小体重塑器，它可以暂时将DNA分子从核小体中解开。
“我们设想CDCA7-HELLS复合物对于帮助细胞克服紧密异染色质的障碍，使DNA分子对甲基化的沉积变得可及，是重要的，”Funabiki解释说。“但是有许多不同的核小体重塑器能够以这种方式暴露DNA分子。为什么CDCA7-HELLS是唯一与DNA甲基化维持直接相关的核小体重塑复合物，这仍然是一个谜。现在我们已经展示了CDCA7特别招募HELLS到半甲基化DNA，这最终提供了一个解释。”
在这个新模型中，CDCA7识别染色质中的半甲基化DNA，并招募HELLS到该位点，作为核小体重塑器，它将核小体移开，揭示了UHRF1的半甲基化位点。
半甲基化感应的交接表明，CDCA7在检测密集异染色质内的半甲基化方面比UHRF1更胜一筹。这也解释了细胞为什么需要两种不同的传感器。“对于这些传感器来说，要检测半甲基化，它们必须直接并选择性地结合半甲基化DNA底物，”Wassing说。“CDCA7似乎能够做到这一点，而DNA仍然缠绕在核小体上。没有它，UHRF1将无法看到核小体颗粒内的半甲基化信号。”
这种新的理解可能有助于阐明由甲基化功能障碍引起的疾病的潜在机制。将来，他们将寻找DNA甲基化维持之外的半甲基化传感器的功能。
“由于已知一些染色体区域保持半甲基化状态，CDCA7对它们的识别可能在基因调控和染色体组织中具有更广泛的作用，”Funabiki说。“这是一个令人兴奋的可能性。”
参考文献：
“CDCA7 is an evolutionarily conserved hemimethylated DNA sensor in eukaryotes” by Isabel E. Wassing, Atsuya Nishiyama, Reia Shikimachi, Qingyuan Jia, Amika Kikuchi, Moeri Hiruta, Keita Sugimura, Xin Hong, Yoshie Chiba, Junhui Peng, Christopher Jenness, Makoto Nakanishi, Li Zhao, Kyohei Arita and Hironori Funabiki, 23 August 2024, Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.adp5753