科学家们通过结合两种蛋白质分析方法，发现了超过300种小分子反应性癌症蛋白及其结合位点。这些发现可能有助于开发更有效和精确的癌症治疗方法。
斯克里普斯 Scripps Research的科学家们发现了一种新方法来减缓癌症生长。他们通过双重蛋白质分析方法，鉴定了可能成为未来抗癌药物靶点的新蛋白质。这项研究发表在2024年8月13日的《自然化学》杂志上。
蛋白质分析技术
有效对抗癌症通常涉及阻止癌细胞的增殖，这依赖于理解这些细胞生存所需的蛋白质。蛋白质分析在这项工作中至关重要，因为它使研究人员能够精确地识别出未来药物应该针对的蛋白质及其特定成分。然而，之前的方法单独使用时缺乏必要的精确度来识别所有可能的蛋白质靶点，导致一些靶点被忽视。
现在，Scripps Research的化学家团队通过结合两种蛋白质分析方法，绘制了300多种小分子反应性癌症蛋白及其小分子结合位点。揭示关键的蛋白质靶点，当这些靶点被某些化学化合物（或小分子）破坏时，可以停止癌细胞生长，这可能最终使得开发更有效和精确的癌症治疗方法成为可能。
研究团队使用了两种活性基蛋白质分析（ABPP）的形式，这是一种由Cravatt博士开创的技术，用于在全球范围内捕获蛋白质活性。研究团队使用他们的双重方法来标记与立体探针库（设计为以选择性方式永久结合到蛋白质的化学化合物）相互作用的蛋白质和蛋白质位点。立体探针用于研究蛋白质功能和识别可能的药物靶点。
化学蛋白质组学方法 (ABPP) 鉴定了一种立体探针，该探针与细胞周期蛋白 MAD2L1BP 中的半胱氨酸相互作用，并破坏其与其他蛋白质的相互作用。这种蛋白质复合物的破坏会延迟癌细胞的细胞分裂。图片来源：斯克里普斯研究
研究团队的立体探针是亲电性的，这意味着它们被设计为不可逆地结合到蛋白质上——特别是半胱氨酸。这种氨基酸在蛋白质中普遍存在，包括在癌细胞中发现的蛋白质，它有助于形成重要的结构键。当化学物质与半胱氨酸反应时，它们可以破坏这些键并导致蛋白质功能失常，从而干扰细胞生长，许多抗癌药物不可逆地结合到蛋白质上的半胱氨酸。
使用 ABPP 进行详细分析
为了找出哪些特定蛋白质会与立体探针结合，团队采用了一种称为蛋白质导向ABPP的方法。使用这种方法，研究人员发现了300多种与立体探针化合物反应的单个蛋白质。但他们仍然想要深入挖掘，确定反应的确切位置。
第二种方法，称为半胱氨酸导向ABPP，精确地指出了立体探针在蛋白质上的结合位置。这使得团队能够“放大”到特定的蛋白质口袋，并检查其中的半胱氨酸是否与立体探针反应，类似于专注于拼图板上的单个点，看看一个特定的部分是否合适。
每个立体探针分子有两个主要部分：结合部分和亲电部分。一旦结合部分识别出癌细胞蛋白口袋，立体探针分子就可以进入——就像钥匙需要适合锁一样。当立体探针停留在对癌细胞功能至关重要的口袋中时，它阻止了蛋白质与其他蛋白质结合——最终阻止了细胞分裂。
研究团队的其他关键发现之一是，他们的双重方法比单一方法更准确地描绘了蛋白质-立体探针反应性。
团队希望他们的发现有一天能为针对细胞分裂的新的癌症治疗提供信息。与此同时，Njomen希望设计新的立体探针库，以揭示涉及癌症以外疾病的蛋白质口袋，包括炎症性疾病。
“许多蛋白质被认为与疾病有关，但我们没有立体探针来研究它们，”她说。“向前看，我想找到更多我们可以研究用于药物发现目的的蛋白质口袋。”
这项工作和参与的研究人员得到了美国国立卫生研究院（U19 AI142784和R35 CA231991）；癌症研究英国（CGCATF-2021/100012和CGCATF-2021/100021）国家癌症研究所（OT2CA278688和OT2CA278692）；霍华德休斯医学研究所汉娜·格雷·费洛（NGT15176）、简·科芬·蔡尔兹纪念奖学金和Vividion治疗学的支持。
参考文献：
Evert Njomen、Rachel E. Hayward、Kristen E. DeMeester、Daisuke Ogasawara、Melissa M. Dix、Tracey Nguyen、Paige Ashby、Gabriel M.“癌细胞中色氨酸丙烯酰胺-蛋白质相互作用的多层化学蛋白质组图谱” Simon、Stuart L. Schreiber、Bruno Melillo 和 Benjamin F. Cravatt，2024 年 8 月 13 日， 《自然化学》 。
DOI：10.1038/s41557-024-01601-1