瑞典林雪平大学的研究人员发现了调节疼痛信号强度的特定钙通道CaV2.2的精确位置，这一发现可能有助于开发更有效、副作用更少的慢性疼痛治疗药物。
研究人员发现了 G 蛋白如何降低与疼痛相关的 CaV2.2 钙通道的活性，为开发更安全、更有效、避免阿片类药物依赖的止痛药物提供了见解。
疼痛信号在钙通道蛋白质的帮助下穿过神经系统，钙通道在此过程中发挥着至关重要的作用。瑞典林雪平大学的研究人员已经确定了调节这些信号强度的特定钙通道的精确位置。这一发现可能为开发更有效、副作用更少的治疗慢性疼痛的药物铺平道路。
疼痛感和相关信息主要通过神经系统作为电信号传输。然而，在关键时刻，这些信号会转化为生化信号，由特定分子携带。为了开发未来的止痛药物，研究人员需要详细了解这种转化所涉及的分子过程。
当电信号到达一个神经细胞的末端时，它会转化为钙形式的生化信号。反过来，钙的增加会触发称为神经递质的信号分子的释放。该生化信号被下一个神经细胞接收，并将信号转换回电力。沿着神经系统中的这条信息传递链，一类蛋白质特别令人感兴趣：电压敏感钙通道。这些通道就像分子机器一样，可以感知电信号，然后打开以允许钙流入神经细胞。
在当前的研究中，林雪平大学的研究人员重点研究了一种称为 CaV2.2 的特定类型的钙通道，它参与疼痛信号的传递。事实上，这些通道在慢性疼痛期间更加活跃。它们专门位于感觉神经细胞的末端。
林雪平大学的研究人员研究了吗啡和海洛因等阿片类药物减轻疼痛的机制。图片来源：Magnus Johansson/林雪平大学
抑制其活动的药物会减少疼痛信号从感觉神经细胞到大脑的传递。此类药物是存在的，但有一个问题：完全阻断 CaV2.2 的药物具有严重的副作用，需要直接注入脊髓液中。
加巴喷丁等减少 CaV2.2 数量的药物并不能非常有效地减轻慢性疼痛。另一类利用自然机制降低 CaV2.2 对疼痛信号反应的能力的药物是阿片类药物，如吗啡和海洛因。虽然它们在缓解疼痛方面非常有效，但它们也会让人上瘾，并可能导致毁灭性的依赖。
研究 G 蛋白和钙通道调节
“钙通道是治疗疼痛的非常有吸引力的药物靶标，但目前的解决方案还不够，”林雪平大学生物医学和临床科学系副教授 Antonios Pantazis 说，他领导了这项发表在《科学进展》杂志上的研究。
Antonios Pantazis，瑞典林雪平大学副教授。图片来源：Magnus Johansson/林雪平大学
研究人员研究了阿片类药物降低 CaV2.2 活性的机制。人们很早就知道阿片类药物会释放一种叫做 G 蛋白的分子，这种分子直接与钙通道结合，使它们“不愿”打开。但这是怎么发生的呢？
“就好像 G 蛋白信号传导导致通道需要更多的‘说服’——就更强的电信号而言——才能打开。在我们的研究中，我们在分子水平上描述了这是如何完成的，”Antonios Pantazis 说。
在钙通道中，有四个所谓的电压传感器，可以检测电神经脉冲。当电压足够高时，电压传感器移动并使通道打开，以便钙可以流过。研究人员使用微小的发光分子来检测这些电压传感器如何响应电信号而移动。他们发现 G 蛋白会影响特定电压传感器的功能，但不会影响其他传感器的功能，从而使它们更“不愿意”感知电信号。
“我们的发现指出了大钙通道的一个非常特定的部分，下一代药物可以靶向该部分，以与阿片类药物类似的方式缓解疼痛。未来的药物可以设计为微调疼痛信号传导中的钙通道活性，而不是完全阻断钙通道（这是一种不太精细的方法）。”Antonios Pantazis 说。
希望未来设计的影响CaV2.2钙通道的药物能够具有更好的止痛效果和更少的副作用。
参考文献：
“CaV2.2（N 型）通道的电压依赖性 G 蛋白调节”作者：Michelle Nilsson、Kaiqian Wang、Teresa Mínguez-Viñas、Marina Angelini、Stina Berglund、Riccardo Olcese 和 Antonios Pantazis，2024 年 9 月 11 日， 《科学》进步。DOI：10.1126/sciadv.adp6665
该研究得到了克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、林雪平大学瓦伦堡分子医学中心、瑞典大脑基金会、瑞典研究委员会、国家普通医学科学研究所和 Lions Forskningsfond 的支持。