科学家们在研究中意外发现，颅骨发育异常与精神分裂症之间存在联系，这一发现揭示了非大脑因素，如骨骼缺陷，如何影响神经系统疾病，为我们理解这种复杂疾病提供了全新的视角。
22q11.2缺失综合征（22q）通过与Tbx1基因相关的颅骨畸形增加精神分裂症风险，影响小脑发育。这一发现突出了非大脑因素，如骨骼缺陷，如何影响神经系统疾病。
22q11.2缺失综合征（22q）已成为精神分裂症最强烈的风险因素之一。圣裘德儿童研究医院的科学家们在22q的实验室模型和患者中发现了小脑的畸形区域，并将这些畸形归因于颅骨形成的不当。
此外，研究人员将颅骨畸形与单个基因的丢失联系起来：Tbx1。这项研究突出了神经系统疾病可能源于神经系统之外的源头，例如颅骨发育的缺陷。该研究结果发表在《自然通讯》上。
大约30%的22q患者会发展成精神分裂症。此外，22q中受影响的基因组区域在许多动物中都有保守性，这使得22q成为研究实验室模型中精神分裂症遗传基础的理想对象。这为通讯作者，圣裘德发展神经生物学系的Stanislav Zakharenko博士提供了研究该综合征及其与神经发育联系的起点。
基因移除阻止了颅骨口袋的形成
Zakharenko之前的研究发现，仅删除22q中的一个基因Dgcr8，就会破坏从丘脑到听觉皮层的听觉信息流动，听觉皮层是解释声音的地方。这个大脑区域也与听觉幻觉有关，听觉幻觉是精神分裂症的标志性症状。研究人员将这种信息流动的中断称为“丘脑皮层中断”。
“尽管丘脑皮层中断在发育后期发生，这与精神分裂症症状的发作一致，但它持续存在并不消失。然而，幻觉是短暂的——它们来来去去，”Zakharenko说。“看起来这只是触发症状的一次打击。问题是：另一次打击是什么？”
发表在《自然通讯》上的圣裘德发育神经生物学系 Zakharenko 实验室的研究显示，在 22q11.2 缺失综合征中缺失的基因会导致小脑区域畸形，但该缺陷是局部颅骨畸形的结果。图为：论文的第一作者 Tae-Yeon Eom 博士。图片来源：St. Jude Children's Research Hospital
研究人员注意到，在22q动物模型中，大脑的一部分，小脑，特别是小脑的小叶部分，称为小结叶和副小结叶，出现了畸形。大多数神经发育障碍源于在大脑中起作用的基因缺陷，但研究人员将这种畸形与22q基因Tbx1联系起来是出乎意料的。
“Tbx1的有趣之处在于，它在大脑中的表达并不高，特别是在青少年或成年大脑中，”Zakharenko说。“相反，它在周围组织中表达，即骨骼、软骨和血管组织。Tbx1直接影响大脑的可能性非常小。”
相反，移除Tbx1对大脑发育有间接但重大的影响。骨骼形成依赖于未成熟的成骨细胞正确地成长为成熟的成骨细胞。移除Tbx1破坏了这个周期，导致颅骨中通常容纳小结叶和副小结叶的口袋发育不良。对于神经系统疾病来说，这些发现是非常不寻常的——没有颅骨口袋供这些结构发育，它们看起来比正常小得多。通过磁共振成像研究验证了22q患者和对照组患者的小结叶和副小结叶的减小。
畸形的颅骨移除了小脑的平衡
Zakharenko的团队研究了小结叶和副小结叶在大脑中的作用，以更好地理解它们的畸形如何影响行为。“我们发现小结叶和副小结叶内的神经回路是功能障碍的，”Zakharenko解释说。
这些区域还控制着一个反射，确保在头部运动期间稳定视觉，这对于面部识别至关重要。研究人员发现，这种反射在22q中受损。这可能是精神分裂症研究的一个有价值线索，因为精神分裂症患者在面部识别方面存在缺陷。
副小结叶也与听觉皮层相连。然而，这种连接的细节尚不清楚。Zakharenko希望未来的研究能更清晰地揭示22q和精神分裂症之间的联系。更具体地说，他希望未来的研究能阐明副小结叶如何影响听觉皮层的功能，并为我们提供导致幻觉的第二次打击。
“在我看来，这就像一个垫脚石。我们希望从畸形的颅骨追踪到发育不良的小结叶和副小结叶，再到听觉皮层功能障碍，”Zakharenko说。“这将是非凡的，因为一切都始于一块骨头。”
参考文献：“Tbx1 haploinsufficiency leads to local skull deformity, paraflocculus and flocculus dysplasia, and motor-learning deficit in 22q11.2 deletion syndrome” by Tae-Yeon Eom, J. Eric Schmitt, Yiran Li, Christopher M. Davenport, Jeffrey Steinberg, Audrey Bonnan, Shahinur Alam, Young Sang Ryu, Leena Paul, Baranda S. Hansen, Khaled Khairy, Stephane Pelletier, Shondra M. Pruett-Miller, David R. Roalf, Raquel E. Gur, Beverly S. Emanuel, Donna M. McDonald-McGinn, Jesse N. Smith, Cai Li, Jason M. Christie, Paul A. Northcott and Stanislav S. Zakharenko, 5 December 2024, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-024-54837-3
该研究由美国国家卫生研究院的国家癌症研究所（R01 CA261898, R01 CA216354, R21 CA261833, U24 CA55727, U01 CA195547和癌症中心支持[核心]赠款CA21765）以及圣裘德的筹款和意识组织美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC）资助。