马萨诸塞州总医院的研究人员发现了一种可能预防心肌梗塞后心脏留下永久性疤痕和心力衰竭的方法。通过比较斑马鱼和小鼠的疤痕形成，研究揭示了胶原蛋白交联的差异，这可能有助于心脏再生。新的研究确定了一种可能的方法来预防心肌梗塞后留下永久性疤痕和心力衰竭。
新的研究确定了一种可能的方法来预防心肌梗塞后留下永久性疤痕和心力衰竭。
马萨诸塞州总医院 (MGH) 进行的一项研究发现，在帮助心肌梗死 (MI) 后的心脏再生方面取得了重大进展。
研究人员首次比较了斑马鱼和小鼠受伤心脏中疤痕组织的形成，发现了如何扭转对哺乳动物心脏造成如此严重损害的永久性疤痕。研究结果发表在《自然通讯》上。
“我们是第一个直接比较并显示斑马鱼和哺乳动物之间疤痕组织形成的根本差异的人，”第一作者 Eman A. Akam-Baxter 博士说，他是麻省总医院心血管研究中心的研究员，也是麻省总医院的医学讲师。哈佛医学院。 “我们的研究结果指出了逆转心肌梗塞后疤痕形成的可能新目标，这是以前从未被证明过的。”
哺乳动物的疤痕组织面临的挑战
心肌梗塞会导致大量心脏细胞死亡。为了修复损伤，身体用疤痕组织替换受损和死亡的细胞。最初，疤痕组织有利于保持心脏完整。但最终，疤痕组织会成为心肌的永久部分，导致心脏泵血效率降低。心脏过度劳累会导致疤痕组织扩张，导致永久性心脏损伤。
心脏损伤后形成永久性疤痕组织是所有哺乳动物的特征。但斑马鱼具有非凡的能力，可以在受伤后完全去除疤痕组织，为心肌细胞再生并完全再生健康的心脏提供空间。
“多年来，研究人员一直关注斑马鱼心脏中心肌细胞（心肌细胞）和免疫细胞的特性来解释这种现象”，该论文的资深作者 David Sosnovik 医学博士解释道。
“然而，尚未进行任何研究来表征斑马鱼胶原蛋白疤痕的性质。 Akam-Baxter 博士在合成和分析化学方面的专业知识使我们能够从新的角度解决这个问题。”
创新方法和发现
到目前为止，还不可能通过成像检查微小斑马鱼心脏中疤痕组织的形成。在这项研究中，研究人员首先必须开发一种名为 TMR-O 的分子成像探针，这使他们能够看到斑马鱼和小鼠心脏损伤模型心脏内疤痕的细节。
疤痕组织由胶原蛋白和长链蛋白质组成，它们相互结合形成纤维，赋予疤痕组织结构和稳定性。胶原蛋白分子结合的过程称为交联。
“将交联胶原蛋白视为连接在一起的长链蛋白质网络，”Akam-Baxter 解释道。 “手放在每条蛋白质链的多个点上，就像握手一样扣住相反的链。”
研究人员开发的探针绑定在每只手上，提供胶原蛋白交联方式的荧光读数。
研究人员长期以来认为，胶原蛋白交联的程度是疤痕是可吸收还是永久性的关键。但当麻省总医院的研究人员检验这一假设时，他们发现斑马鱼和心脏损伤后的小鼠的交联量相似。然而，交联的类型不同。
“在小鼠心脏中，胶原蛋白交联的化学性质高度成熟，并形成了一种无法被体内抗纤维化酶分解的结构。
相比之下，斑马鱼的交联类似于更宽松的握手，”阿卡姆-巴克斯特说。 “斑马鱼心脏中的交联以化学上不成熟的形式持续存在，可以被分解，这使得纤维化疤痕被吸收并被再生的心脏细胞取代。”
作者进一步表明，小鼠心脏中形成的交联是小鼠胶原链化学修饰（赖氨酸羟基化）的结果，而这种情况在斑马鱼心脏中的发生程度不同。
潜在的治疗进展
这种修饰是由一种称为赖氨酰羟化酶 2 的酶完成的；这种酶与纤维化疾病中其他器官的永久性疤痕有关。
“没有人研究过阻断这种酶对心脏病发作的影响，”阿卡姆-巴克斯特说。她的研究小组正在研究抑制这种酶是否可以有效防止心肌梗塞后心脏形成永久性疤痕。研究人员还将研究其他器官中的疤痕组织是否可以逆转。
“心肌梗死后疤痕导致的死亡人数和心力衰竭数量令人震惊，”阿卡姆-巴克斯特说。 “纤维化疾病也是造成大量死亡的原因。如果我们能找到逆转多个器官疤痕组织的共同特征，我们就有可能挽救许多生命。”
“这项研究是高度多学科的，是通过麻省总医院独特的研究环境得以实现的，”马蒂诺斯生物医学成像中心心血管成像项目的负责人 Sosnovik 博士解释道。 “来自心血管研究中心、成像创新研究所和马蒂诺斯生物医学成像中心的研究人员都带来了不同的技能，使我们能够合作解决这一具有挑战性的科学问题。”
阿卡姆-巴克斯特博士指出，她特别感谢博士。 Peter Caravan 和 Juan Manuel Gonzalez-Rosa 的支持对于研究的成功至关重要。
她进一步指出，麻省总医院心脏病科和放射科的领导层为物理科学家创造了一个高度支持的环境：“作为一名化学家，在一个允许我研究化学基本问题的环境中工作是非常令人欣慰的，同时，开展与人类健康密切相关的研究。”资金：这项研究的主要资金由美国国立卫生研究院和马萨诸塞州总医院提供。
参考文献：
“再生和不可逆梗塞心肌中胶原蛋白氧化和交联的动力学”作者：Eman A. Akam-Baxter、David Bergemann、Sterling J. Ridley、Samantha To、Brittany Andrea、Brianna Moon、Hua Ma、Yirong Zhou、Aaron Aguirre ，Peter Caravan、Juan Manuel Gonzalez-Rosa 和 David E. Sosnovik，2024 年 6 月 10 日，《自然通讯》。
DOI：10.1038/s41467-024-48604-7