一项突破性的2100万细胞研究彻底改变了我们对衰老的理解，揭示了衰老并非线性过程，而是受特定分子信号触发的阶段性发展，为延缓衰老甚至重编程衰老过程提供了新的可能性。
衰老发生在不同的阶段，其特征是各个器官的同步细胞变化，如洛克菲勒有史以来最大的哺乳动物衰老图谱所示。他们的发现为针对衰老过程提供了线索，并揭示了细胞动力学中关键的年龄和性别差异。
如果你比较七月和十二月拍摄的枫树照片，就会发现差异是惊人的：夏季充满活力的绿色树冠与冬季光秃秃的树枝。这些图像无法揭示这种转变是如何展开的——无论是渐进的还是突然的。事实上，落叶树通常会等待环境信号，例如光线或温度的变化，然后在一到两周的短暂时间内落下所有叶子。
当谈到衰老时，我们可能比我们想象的更像这些树。
洛克菲勒大学单细胞基因组学和群体动力学实验室的突破性研究表明，衰老在细胞水平上遵循类似的轨迹。在最近发表在《科学》杂志上的一项研究中，实验室负责人曹俊跃和他的团队利用单细胞测序分析了来自小鼠五个不同生命阶段所有主要器官的超过 2100 万个细胞。这项前所未有的努力在一项研究中编制了世界上最大的细胞图谱。
他们的研究结果表明，在生命的特定阶段，每个器官中的某些细胞群都会以相同的方式、同时发生变化。这表明衰老不是一个线性过程，而是由特定分子线索引发的一个发育阶段。
曹说：“有些细胞的数量大大增加，而另一些细胞的数量则减少，并且经历这种变化的细胞因年龄而异。” “更重要的是，其中一些变化是由相同的分子特征控制的，因此我们也许能够针对它们来延迟甚至重新编程衰老过程本身。”
从定制技术到通用平台
单细胞测序是曹实验室的特色，是一种基因分析方法，专注于单个细胞的基因表达和分子动力学，同时揭示每个研究细胞的身份。他的团队此前曾使用单细胞测序来发现新的稀有脑细胞类型并追踪脑细胞如何衰老等。
在大脑研究中，他们还发现了不同年龄所特有的不同细胞群和细胞动力学。在研究生张泽豪领导的当前研究中，他们很好奇身体其他部位是否也发生了类似的变化。
为了做到这一点，Zhang调整了EasySci，这是一种由该小组开发并用于大脑老化研究的单细胞测序方法，以扩大其细胞范围，包括小鼠的所有主要器官-这是一项艰巨的任务，Zhang独自完成。
“最具挑战性的方面是优化 EasySci，使其能够在不同的哺乳动物器官中工作，同时保持高质量的数据，”他说。 “由于以前的大多数研究通常集中于特定器官或针对不同器官使用不同的方案，因此开发通用方案需要在我们开始真正的实验之前测试不同器官的数千种条件。”
在张的努力下，EasySci 现在成为主要哺乳动物器官的统一分析平台，能够系统地剖析整个生物体的衰老和疾病机制。
在当前的研究中，他们使用它揭示了约 2100 万个细胞的单核转录组图谱，这些细胞取自 600 多个雄性和雌性小鼠样本，这些小鼠处于从年轻到老年的五个不同生命阶段。
关键时间窗口
研究小组发现超过 10 种主要细胞类型和 200 种细胞亚型持续经历与年龄相关的显着损耗或扩增。
例如，在成年早期（小鼠 3 至 12 个月），脂肪、肌肉和上皮组织内的特定细胞亚型数量显着下降，而在成年晚期（小鼠 12 至 23 个月），不同类型的细胞亚型的数量显着下降。免疫细胞数量激增。
有趣的是，许多这些变化都与细胞的特定基因表达有关，无论它们是在哪里发现的。 “我们确定了不同器官中的细胞亚型，它们可能具有不同的功能，”曹说。 “但它们似乎是由相同的分子过程控制的。”
“我们基本上已经确定了每个阶段变化的细胞基础，并记录了它们不会随着时间的推移逐渐发生，而是在生命的特定阶段发生，”他补充道。 “现在我们已经确定了显示不同细胞群发生强烈变化的关键时间窗口，这为我们提供了有关如何干预衰老过程的重要线索。”
免疫细胞在晚年尤其表现出数量激增。 “我们发现许多不同的 B 细胞和 T 细胞亚型在不同的器官中得到强烈扩增，”Cao 说。已知这些细胞过量会引起炎症和自身免疫性疾病。事实上，当研究人员检查两只缺乏此类细胞的免疫缺陷小鼠时，他们发现 B 细胞和 T 细胞的消耗逆转了与衰老相关的其他几种细胞类型的变化，突出了衰老过程中的细胞调节网络，Cao 说。
他们还发现了非常小的新细胞类型簇，有些细胞数量只有 500 个。曹说，它们在衰老中发挥什么作用还有待研究，但一些极其罕见的细胞类型已被证明可以协调关键功能。 “以垂体细胞为例：这个非常小的细胞群分泌对生长、生殖发育和器官功能至关重要的重要激素。”
年龄和性别差异
张说，出乎意料的是，他们还发现雄性和雌性小鼠的每个器官都有数百种不同的细胞状态。其中包括脂肪细胞祖细胞，其在男性和女性之间表现出不同的分子状态，以及与衰老相关的 B 细胞的女性特异性扩增。
总而言之，这些年龄和性别差异可能有助于解释为什么女性，尤其是老年女性，患自身免疫性疾病的几率高于男性。
张说，他们还强调了性别平衡细胞样本在衰老和疾病研究中的重要性。 “许多研究都集中在一种性别上，以降低成本并保持一致性，但这一发现凸显了包括两种性别在内以揭示普遍机制或开发针对性别的治疗方法的重要性。”
未来研究的金矿
该研究的 2100 万细胞数据集名为 PanSci，代表了迄今为止创建的最大的哺乳动物衰老单细胞测序图集，Cao 的实验室已经在基于该资源规划几个未来项目。例如，他们打算更深入地研究数百种细胞亚型，这些亚型在雄性和雌性小鼠之间以及与衰老过程有关的细胞亚型中表现出巨大的差异，其中许多细胞亚型仍然缺乏表征或研究。
“我认为我们的发现可能会被用来确定一些特定性别疾病的细胞基础，”曹说。
张补充道，也欢迎世界各地的科学家为自己的研究而挖掘 PanSci。 “研究特定器官的研究人员可以提取器官特定的数据，而那些专注于免疫或内皮细胞等特定细胞谱系的研究人员可以从不同的器官中提取相同的细胞类型，”他说。 “而且由于该数据集经过精心策划和注释，因此非常适合训练大型机器学习模型，用于年龄预测、寻找稀有细胞类型以及为计算机微扰研究构建虚拟细胞等应用。”
参考文献：
“A panoramic view of cell population dynamics in mammalian aging” by Zehao Zhang, Chloe Schaefer, Weirong Jiang, Ziyu Lu, Jasper Lee, Andras Sziraki, Abdulraouf Abdulraouf, Brittney Wick, Maximilian Haeussler, Zhuoyan Li, Gesmira Molla, Rahul Satija, Wei Zhou and Junyue Cao, 28 November 2024, Science.DOI: 10.1126/science.adn3949