悉尼新南威尔士大学的研究人员在鸭嘴兽和鸡中发现了性染色体剂量补偿的新机制，挑战了之前的假设，并为跨物种遗传调控提供了新的见解。
一项新的研究表明，鸭嘴兽和鸡通过一种不同于人类的独特的剂量补偿机制来平衡两性之间的蛋白质水平，挑战了长期存在的遗传假设，并增强了我们对遗传进化和调控的理解。
悉尼新南威尔士大学的研究人员通过检查鸭嘴兽和鸡独特且多样化的性染色体系统，发现了雄性和雌性之间生物过程的根本差异。
该研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，在遗传学领域是一个惊喜。这些发现将有助于更好地了解性染色体如何进化、我们的身体如何运作，并且可能带来生物学的新发现。
“哺乳动物，比如人类，雌性有两条 X 染色体，雄性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体，这造成了两性之间的不平衡，”新南威尔士大学生物技术和生物分子科学学院的主要作者 Nicholas Lister 博士说。 “这种不平衡可以通过称为性染色体剂量补偿的过程来纠正。”
科学家们早就知道动物有办法平衡性染色体差异并实现“正常”功能。
Lister 博士说：“在雌性哺乳动物中，例如人类和小鼠，XX 雌性和 XY 雄性具有不同数量的 X 染色体。为了平衡这种差异，雌性的一条 X 染色体通常会被沉默。沉默雌性的一条 X 染色体可以平衡性染色体上的基因产物。这可以防止雌性从 X 产生的蛋白质数量是雄性的两倍。”
平衡天平
我们体内的每个细胞都使用蛋白质来执行特定的功能。
“它们是从 mRNA 翻译而来的，mRNA 携带细胞制造蛋白质的指令，”该研究的研究负责人、新南威尔士大学生物技术和生物分子科学学院的副教授 Paul Waters 说。 “雄性或雌性会影响 X 染
鸭嘴兽和鸡的性染色体系统与人类截然不同，这可以让我们对自己的身体工作有宝贵的了解。图片来源：Shafagh Waters 和 Lisa Melisa
但是A /教授。 Waters 表示，这项研究首次证明，即使 mRNA 水平不平衡，两性之间也会出现蛋白质平衡。
“研究结果表明，剂量补偿是以确保蛋白质水平平衡，”他说，“这些结果意义重大，因为它们表明性染色体的剂量补偿毕竟是至关重要的——而且是跨物种的。所有脊椎动物物种，而不仅仅是胎盘类和有袋类哺乳动物。”
为什么是鸭嘴兽和鸡？
这项研究的重点是鸭嘴兽和鸡——这两个物种具有截然不同的性染色体系统，为剂量补偿的进化和机制提供了宝贵的见解。
“鸭嘴兽是单孔类哺乳动物，具有有趣的性染色体系统，”李斯特博士说。 “雌性有 5 对 X 染色体，雄性有 5 对 X 染色体和 5 对 Y 染色体。鸟类——比如鸡——有一个 ZW 系统，雄性有两个 Z 染色体拷贝，雌性有一个 Z 和一个 W 染色体。”
A/教授。 Waters 表示，科学家们已经观察到 。
“然而，在鸟类和单孔类动物中，两性之间的 mRNA 存在不平衡，”他说。 “这是我们认为不可能的事情。我们首次证明这种不平衡在蛋白质水平上得到了纠正。这意味着鸭嘴兽和鸡有一种新颖的剂量补偿机制，与我们人类的方式不同。”
我们的基因真的可以控制吗？
拉筹伯大学环境与遗传学系的合著者 Jenny Graves 教授早在 1986 年就证明，不活跃的人类 X 染色体上的基因不会被复制到 RNA 中。
随后，RNA 水平的沉默成为所有表观遗传沉默的范例。
“由于基因因无法制造 RNA 而被沉默，因此剂量补偿的控制被认为仅在 RNA 水平上进行，而不是在制造蛋白质的水平上，”格雷夫斯教授说。
“但是鸭嘴兽或鸡的性染色体上的基因 mRNA 水平并不平衡，”她说。 “因此，科学家质疑剂量补偿对于生命至关重要的假设。”
A/教授。 Waters 表示，由于技术挑战，测量蛋白质水平比测量 mRNA 水平要困难得多。
“现在技术更加灵敏，我们可以在鸭嘴兽和鸡的蛋白质水平上观察到雄性和雌性之间性染色体的剂量补偿，”A/Prof.沃特斯说。 “尽管 mRNA 数量存在差异，但这些物种的雄性和雌性产生的蛋白质数量相似。”
这些知识将如何应用？
作者强调了遗传调控的复杂性以及考虑基因表达多层次控制的重要性。
新南威尔士大学生物医学学院的共同作者 Shafagh Waters 博士表示，这项研究为更深入地了解基因调控铺平了道路。
“研究鸭嘴兽等独特物种为我们提供了对细胞和分子机制的新见解，这些机制可以调节人类生理学的各个方面，或者与疾病状态有关，”她说。 “因此，虽然这些过程可能并不直接适用于人体剂量补偿，但它们阐明了我们的身体如何管理基因表达和蛋白质生产。我们的研究结果有可能推进进化生物学知识的发展，并带来医学遗传学的创新疗法。了解不同物种的这些机制可以帮助确定蛋白质功能障碍为关键的疾病的新靶标。”
Lister 博士表示，未来的研究将研究有助于剂量补偿的机制。
“这项工作将帮助我们发现自然界中的其他剂量补偿系统，”他说。 “我们可以了解它们是如何进化的以及它们如何在其他物种中发挥作用。”
A/教授。沃特斯说：“了解其他物种的这些过程可以从根本上增强我们对基因调控的掌握。”
参考文献：
“鸡和鸭嘴兽性染色体的不完全转录剂量补偿通过转录后补偿来平衡”，作者：Nicholas C. Lister、Ashley M. Milton、Hardip R. Patel、Shafagh A. Waters、Benjamin J. Hanrahan、Kim L. McIntyre、Alexandra M. Livernois、William B. Horspool、Lee Kian Wee、Alessa R. Ringel、Stefan Mundlos、Michael I. Robson、Linda Shearwin-Whyatt、Frank Grützner、Jennifer A. Marshall Graves、Aurora Ruiz-Herrera 和 Paul D沃特斯，2024 年 7 月 29 日， 《美国国家科学院院刊》 。
DOI：10.1073/pnas.2322360121